医生，同样的药为什么别人吃了有效，我吃了没效？

相信很多一线医疗人员都跟小编有同样的困扰，同样的治疗方案，在一些病人身上疗效很好，但在部分病人却达不到理想的疗效。

其实，这个现象，即治疗反应的异质性（heterogeneous treatment effects，HTE），也广泛存在于许多临床研究中，成为干扰临床研究的一个潜在因素。

本世纪初，在血糖控制相关研究UKPDS和Steno-2等的引领下，“强化降糖”一时风靡全球，研究者们期待强化降糖能为糖尿病患者带来福音，因此，著名的ACCORD研究应运而生。

ACCORD试验共纳入10251例2型糖尿病合并心脏病（或心脏病高危）且血糖控制不佳（入组时HbA1c>7.5%）的患者，对参与者采用多种药物干预实现强化降糖，目的是探讨强化降糖（HbA1c目标水平＜6.0%）与标准治疗（HbA1c目标水平7.0%-7.9%）相比能否降低心血管事件发生率。

然而，研究仅开展3.5年后，由于强化降糖组的全因死亡率比对照组增加了22%，考虑到受试者安全研究就被提前终止了。

由于ACCORD研究与其他强化降糖研究结果的冲突，研究者们开始重新审视强化降糖的意义。其实，ACCORD研究虽然得到了阴性结果，然而血糖控制仍然是糖尿病患者治疗的重要措施，并不能据此全盘否决强化降糖带来的潜在益处。

2017年发表于DIABETES CARE上的对于ACCORD研究的二次分析，便采用机器学习的方法探索了ACCORD研究人群对强化降糖治疗反应的异质性（HTE）

作者采用了梯度森林分析（gradient forest analysis）的算法，将研究人群依据对治疗的反应（增加或降低死亡风险）进行分组。

通过机器学习算法，作者发现了hemoglobin glycosylation index [HGI]，BMI, 年龄这三个重要的分类因子。

其中，HG1<0.44, BMI<30kg/m2且年龄<61岁的人群可在治疗中获益（绝对死亡风险降低2.3%），而HGI≥0.44的人群强化降糖则会增加3.7%死亡风险。

这也给我们提出警示，以往的临床研究主要关注纳入人群的平均治疗效应（average treatment effects），许多治疗方法也因此获得认可并在临床上广泛应用。

但对临床研究的二次分析，关注治疗反应的异质性（HTE），同样能为临床决策提供依据，使患者能得到更好的“个体化”、“精准”治疗。

2018年，在顶级医学期刊BMJ刊登的一篇临床综述[2]，系统地评价了这种个体化循证医学的意义及异质性治疗反应的预测方法。这里简单介绍常用的三种预测方法：传统亚组分析方法，风险建模，治疗效应建模等。

亚组分析方法是根据基线的单一特征（例如男性对女性；有无某个临床合并症等）对患者进行分组，并在各个亚组中分别比较治疗效应是否随每个属性的不同而变化，同时进行交互检验。目的是发现某个基线特征是否修饰了治疗效应，结果通常以森林图的形式来呈现（如下图）。

尽管亚组分析方法在既往研究中应用较多，然而该方法存在不可忽视的局限性。

首先，亚组分析阳性结果可信度往往比较低。

临床试验在设计时主要考虑的是保证治疗主要效应的把握度；

对于亚组分析，则需要更多的RCT的样本量来为交互效应的检验提供足够的统计把握度。

此外，亚组分析并不能直接解决患者分类问题，实际上所有患者都属于多个不同的亚组，是具有无限种临床特征的组合，仅靠根据亚组分析的结论，并不能实现患者治疗效果的准确预测。

鉴于亚组分析的局限性，研究人员开发了预测治疗效应的模型，用于预测患者对治疗的反应性。

风险建模是基于研究的主要结局事件风险将患者划分为不同组，评估不同基线风险的患者治疗效果的差异。

实际上，在不同基线风险观察到疗效差异并不罕见，甚至高风险亚组人群中发现的显著治疗效应还可能掩盖了平均水平或低风险水平患者并不能从干预中获益的事实。

如下图可以观察到，根据基线风险模型对患者进行分层时，改变生活方式在各组间是同质的，但二甲双胍干预在不同危险分层中有很强的异质性，仅在高危患者可以获益。

基于终点事件风险的模型可以发现不同亚组的治疗获益差别，但是这种分层方法并不能代表最佳的分层方案。

为了探索最优的分层模型，可以通过在模型中增加协变量与治疗的交互作用项，根据模型的表现决定纳入最终模型的交互作用项。

在实际应用中，由于交互项存在过拟合的问题，部分研究将该方法与惩罚回归方法（例如LASSO回归、岭回归或者弹性网络正则化回归）相结合, 以缩减模型系数，使得模型在外验证时能有更好的表现。

随着方法学的发展，部分机器学习的方法，如梯度森林、因果森林，也逐渐应用于HTE预测的研究中。

总的来说，尽管RCT从整体水平上评价了治疗方案的效果，但基于疗效异质性开展二次分析仍然是必要的，对潜在获益异质性的研究有助于加深对疾病的理解，同时可以帮助临床医生为患者制定个体化、精准、疗效更显著的治疗决策。